为什么化学家要合成分子？

　　答案理所应当是：因为我们需要他们。这就是为什么化学合成备受关注，能为21世纪源源不断的提供新药物，新材料，新商品。每一年都带来诱人商业价值。2015年，化学家报道了一种新颖有效的方法来合成抗癌药物——紫杉醇（紫衫酚）[1]，以及nodulisporic acid（吲哚类生物碱）[2]，它可以作为一种杀虫剂，还有发表在自然杂志的抗-HIV的生物碱[3]。

　　合成新的分子过程中当然也有一些功利主义。有的化学家希望探索理论问题，比如：“化学键是什么构成的？”。还有些是出于好奇和兴趣，“究竟分子可以有哪些结构，可以构成什么样的形状？”。目的多种多样。然而构建分子的根本动力是深远的，因为化学家深信：化学有别于其他科学，化学合成是一门艺术，有着自身发展的价值。是值得发展培养的。

　　化学合成蕴含了太多东西，合成方法也应施法自然。因此，精品合成变得稀有，这就类似于在电子阅读器和打印风靡的时代手工制作书籍的地位。但是如果合成变得常规化，化学家应该担心吗？

　　化学家十分热衷于就“全合成是否奄奄一息”这个问题进行定期争论（和辱骂）。其实这是错误的。化学的发展正日新月异。我们应该把重点放在合成是如何“回应”的。这种回应一部分会被实用主义所驱动。但合成也有教学的一方面---通常在核心科学的学科---这必须考虑到方程的审美层面。

　　实验室的历史：化学编年史

　　通过全合成制备复杂分子有几种可能的原因。一个世纪前的目标通常是为了识别分子结构，就如20世纪40年代罗伯特·罗宾逊的经典之作---马钱子的合成：如果你知道每一步会发生什么，你就会知道最终的结果是怎么样。但是现在，由于在结构分析，尤其是晶体学和核磁共振光谱方面的进展，这种动机已经消失了。

　　化学家合成天然产品的另一个原因是它们有用。从头开始做分子，而不是刻意地从罕见的生物中提取，这可能会更便宜。19世纪70年代的合成染料靛蓝的出现导致了蓝草(槐蓝)栽培的崩溃就是一个典型的历史实例。

　　今天，对于制药工业来说，大多数复杂天然产物的全合成路线太复杂以至于不被使用。甚至1994年着名的全合成紫杉醇也从来没有被真正地实行到商业路线中（现在是由天然前体进行半合成，或者通过发酵）。但天然产物的全合成能给化学家提供可能发现有药理作用的非天然衍生物的路线---例如，新的抗生素的发现。

　　更重要的是，通过从头开始合成一个复杂的天然分子能让学生掌握行业需要的实用技能。合成同时也培养了对于化学基本原理的理解：反应是如何发生的，为什么发生，分子的形状和功能之间的关系等等。具有合成分子的能力是下一代化学家必不可少的技能;虽然它仅仅是作为化学家不可缺少的核心的一部分。同样的道理，缺乏绘画技能并不能让一个艺术家身败名裂，但它会使他们的技能受限。

　　也许这就是为什么经常说在医药行业，拥有合成技能的化学家最容易找到工作。当然，是否只有通过恶魔般复杂的结构学习来获得这项技能，这是不太清楚的。在美国马萨诸塞州波士顿Vertex制药公司的Derek Lowe，认为制药公司的价值并不在于本身的合成实力，而是在于快速解决问题的能力 - 以及应付不可避免的失误，因为大部分的药物，就像大多数的有机反应，需要大量的“修补”工作。

　　我们教的科学为什么是错的？怎样才能变正确？

　　在马萨诸塞州剑桥市哈佛大学的George Whitesides提出了一个不同的问题。他担心美国训练研究生做有机合成时，可能是在培训他们做不存在的工作，就如现在在中国大部分地方实行的那样。这种观点认为，分子建设只是另一种制造技术：如果其他地方可以做到更便宜，最好不要尝试进行竞争，就外包好了。

　　在任何情况下，技术和产品的效用都仅仅是先进化学合成产品参数的一部分。二十世纪中后期的伟大的合成化学家，如 Robert Woodward 和Elias Corey，并没有因为他们做出的东西被尊敬，而是因为他们如何做这些东西而被大家崇尚：是因为他们“雕琢艺术”的方法。Woodward认为[4]化学合成中包含着一种与生俱来的美感：“化学合成需要创造性的想象力和熟练的技巧，这是一种独特的挑战。只要人们写字，作画，追逐美丽又或者与实用性兼具的时尚，化学合成就会一直存在。”

　　这些概念是合成领域知识的一部分。合成的里程碑是在讲述英雄的故事，他们一步步的研究路径是优雅战略的典范。和国际象棋做个比较：胜利被视为是个人风格和才华的成就。有一句话恰如其分地证明了合成专家们这个团队的追求[5]，“需要以下美德才能从会合成的人变成最好的合成家：心灵手巧，艺术品位，实验技能，毅力和性格……科学和艺术的双重性质赋予了它极高的荣誉”。随着名家的层出不穷，巴洛克式的碳框架仍经常出现在化学期刊的页面上，风姿不减。

　　让它变得更好

　　然而一些化学家认为，大型和复杂的天然产物的合成现在已经达到顶峰，因为它们就在那里。而且，冲上顶峰是毫无意义的比赛因为这往往是通过暴力赢得的。关于制造大型的天然产品， Lowe开玩笑地把这个叫做“人浪攻击式”。在报纸上报道分子的合成，也没有太多人关心。“用所有人都知道的反应，以一种你觉得很可能会成功的方式去制备。”

　　在合成器里进行复杂分子的合成

　　他认为有用的化学 - 一种（成键？）的新方法，一直很少被发现，一部分是因为该领域竞争非常激烈。如果他们可以遵循久经考验的路径，没有人会磨蹭着去寻找聪明的捷径。当一些巨大而复杂的天然产物成为下一个“珠穆朗玛峰”时，为了速度以及节省研究生创作的时间，就得牺牲优雅了，Lowe（罗威）说。

　　合成的支持者反驳说，比赛有点儿优先和卖弄了-谁可以最快地合成出最困难的分子- 现在是不太常见了。这样做的目的不再仅仅是建立所需的结构，而且需要建得很好。例如，化学家寻求一种经济，环保和可持续发展的合成途径（少产生一些废物和副反应）。英国剑桥大学的Steven Ley，经过22年的努力合成出了复杂的天然杀虫剂印楝素后在2007年指出了这一点。“我不必成为第一个;是这种方法的优雅吸引了我”（参见Nature448，630-631;2007）。

　　在过去和现在的合成巨头们的努力下，现在几乎所有的分子都可以依照原理制成。现在的问题是，它是否能以实际和富有成果的方式进行。

　　集体的复杂性

　　对于一些化学家来说，因为他们自己的意愿去合成复杂的分子似乎不再能达到工艺的顶峰。这可以说是反映了整个化学目标的变化。Whitesides假设[6],如果把化学当作是原子和单个分子的科学，那么它“低悬的果实”都已经不见了。他认为未来的化学，在于复杂的分子系统(在一定大小尺度的范围内能显示集体的性能和功能)。从医药到材料，能源和信息领域，这可能是能让化学履行其义务的唯一手段。

　　比如干涸的药物管道。虽然原因是复杂的，一个因素可能是，开发和完善一个单一药物分子的筛选和临床试验的过程时间太长，这种旧模式不再是最好的选择。未来的分子医学可能会被分子手术，就像生物分子在细胞中做的代替。基因编辑转化技术CRISPR–Cas9 就是这样工作的。

　　“与建筑一样，化学也是在设计和执行的同时展现出优雅。”此外，生命分子的复杂性和多功能性并不是来自于一个巨大阵列的合成底物和反应，而是来自于一个相当小的部分组成的组合。当然，极端复杂的天然产物是可以得到的。但“化学空间”的理论和实验测量也说明，对于极端复杂的分子来说，华丽的解决方案是必不可少的或者说是独特的。

　　合成具有挑战性框架的复杂自然产品，不倾向于自然的方法，比如能量转化，复制，信息处理，移动或者其他许多。来自哈佛大学的David Liu表明[7],自然合成规则，也就是用信息引导模板耦合变异和选择，可能是合成分子的一个有效方式。事实上，这种方法也包含了新的组装方式[8]：新键形成的化学反应，这是被明确寻找到的，而不仅仅是希望它会在缩放过程中出现分子峰。这样的工作表明，虽然分子建模对于化工企业来说仍是一个关键部分，然而传统的有机合成，却不仅仅是唯一的，甚至是最好的方式。

　　合成艺术的自动化

　　全合成很少能够提供一种可以供化学或者制药工业使用的合成方法，它通常路径太长，需要太多的合成步骤，产率太低，同时成本也非常高，这是对于全合成最常见的评论。假如你想合成一个复杂的分子，你需要一大群专业的研究生彻夜工作。或者这些工作可以通过机器来完成？

　　自动化合成在多肽和核酸的制备领域已经成为可能，基本任何序列都可以订购得到。低聚糖也可以通过这种方式来获得。基于这些技术的进步，有利润空间的多肽类、低聚核苷酸了以及糖蛋白类药物已经在研发中。伊利诺伊大学厄巴纳-香槟分校MartinBurke的研究成果表明各种各样的中小尺寸的有机分子也可以通过这种方法来制备[9]。

　　Burke使用一种简单的通用反应来组装碳有机框架的模块。他通过使用Suzuki偶联反应，在钯催化剂的作用下，将带有硼酸脂取代基的碳原子与含有卤素取代基的碳原子连接起来。这个过程最重要的部分就是首先控制这个过程能够逐步进行[10]，将在二氧化硅微球上捕获、提取和释放每一步产物并进行下一步反应的这个程序自动化。并不是每一种产品都可以通过这个程序来制备，但是它还是给了我们一个只需按个按钮就可以廉价且快速合成具有一定序列的分子的方法。Burke和他的同事们已经用这种方法来制备具有抗真菌性天然产物两性霉素B的低毒衍生物。

　　自动化操作已经不是什么新鲜事物了。微流体流动方法已经被用来进行多步合成超过十年以上，用这种方法免去了每一步合成反应后的纯化过程。结合少量的标准计算机指令、可靠的化学键形成反应，还有合成策略，多步合成可以通过机器非常可靠的来进行设计。

　　合成将会变得稀松平常，随意即可制备任意结构，这种观点困扰着那些将合成视作一种艺术的人。这看起来与机器人将来有一天可以创作音乐和文学的看法非常相似。但是，象棋的奥妙已经被人工智能的强大数据处理能力所攻破。没有理由去相信化学合成会有什么不同，事实上，很难说机器不会有一天发现比我们所能想象到的更优异，稳定和高效的合成路线。（参见Nature 512，20-22;2014）

　　如果合成艺术自动化能够实现，一些合成的魔法就将消失。不过，同样会产生很多实际的收获。比如说，现在我们就需要快速的合成很多分子以赶超逐渐产生的抗药性。2010年，英国工程与物理科学研究委员会创立Diala-Molecule项目，其旨在将低聚核苷酸合成的生产线原理拓展到任意的有机小分子合成，这种方式得到了广泛的认可。

　　这个项目的愿景是，在未来的20到40年里，科学家可以将按照一定的时间框架，使用具有安全性、经济可行性以及可持续性的程序去任意合成需要的分子。通过计算编程为我们想得到的目标分子设计最优的反应路线，实现有效可靠的“点击”即可进行反应的功能。最终能够实现在数天内就可以制备任意分子。

　　简单的合成方法可以释放化学家的灵感去创造性的思考分子的设计，去关注关于合成的价值。这是现在高效的新药研发的另一个巨大障碍。正如Burke所说，我们还没有搞明白大自然设计复杂天然产物的原理，很大程度上是由于合成这些分子困难重重。由于合成上的一些障碍，在化学上想去反复重复这些合成过程会进展非常缓慢。

　　人类的努力

　　化学，承担着相当多的传统工业生产（与传统制造业息息相关），通过在设计和制造上的创新来不断发展。我们不能再用以前的方法来制造汽车或者电视机，这也是为什么分子合成要有所改变。我们需要避免将过去的事物传奇化，就像设计师威廉·莫里斯倾听那些虚拟中世纪的民间艺术品。

　　比将分子设计的更大更复杂更有意义的是将分子设计的更加实用以及通过更加实用的方法合成它们。跟建筑类似，化学也在设计与合成中体现着它的优雅。关于科学的这些方面还没有足够的讨论，它们是如何呈现的，它们是如何进步的，它们有多大的保存价值？

　　沉思自动化合成，比如说，从数学运算到智力。一直以来存在这样的争议，一份数学证明是否应该因为其自身的原因而被庆祝，而忽略它本身的方法以及优雅的形式。通过机器来证明又是否有价值？这样一个问题一直萦绕在为科学努力的人们的心头。我们告诉我们自己知识和能力是我们最终的目标。但是同样有其他有价值的东西存在。

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